AdMe video statistics

Check out the Youtube video stats of AdMe. I found it at youtubers.me/adme-ru Check out the Youtube video stats of AdMe. I found it at youtubers.me/adme-ru

AdMe all Youtube videos list

Video	Published	Video views	Comments	Likes	Dislikes	Estimated earnings
Сверхновая Бетельгейзе может вызвать ледниковый период на Земле	08.07.2023	91,172	149	1,938		$ 34 — $ 205
Как выглядит скорость света на Земле	07.07.2023	17,558	50	749		$ 6 — $ 39
Если шоколад покрылся белой пленкой, значит, дело в этом	25. 10.2022	202,781	114	5,217		$ 76 — $ 456
Как удалить свечной воск практически с чего угодно!	13.12.2021	1,037,110	286	69,810		$ 388 — $ 2.33K
Что бы вы увидели, если бы могли войти в улей	19.09.2021	297,585	301	10,475	238	$ 111 — $ 669
40 лайфхаков, которые выручат вас в любой ситуации	10.09.2021	169,985	239	6,779	159	$ 63 — $ 382
1 год у собак — это вовсе не 7 человеческих, и еще 14 распространенных мифов	10.07.2021	160,934	368	7,862	120	$ 60 — $ 362
Вот почему одни пчелы жужжат, а другие нет	03. 07.2021	204,063	324	6,367	190	$ 76 — $ 459
Зачем акулы выплевывают свой желудок и еще 28 интересных фактов про акул	02.07.2021	75,588	161	3,481	43	$ 28 — $ 170
Динозавры выглядели совсем не так, как показано в кино, и другие 30 мифов, в которые мы верим	26.05.2021	135,744	312	6,071	198	$ 50 — $ 305
Почему кошки и собаки не могут есть шоколад или другие продукты?	20.04.2021	147,165	997	6,713	227	$ 55 — $ 331
Вот почему пчелы жалят лишь один раз	13.04.2021	297,925	584	11,028	286	$ 111 — $ 670
Это не грязь! Бегите, если увидите	27. 02.2021	172,791	517	5,769	170	$ 64 — $ 388
Как бы вы выглядели, если бы жили на других планетах	31.12.2020	127,760	941	7,314	200	$ 47 — $ 287
Как ваш питомец пытается предупредить, что вам угрожает опасность	27.12.2020	176,256	949	10,623	194	$ 66 — $ 396
Если в лесу вы набрели на открытое пространство, уходите оттуда немедленно!	20.12.2020	174,168	781	8,194	210	$ 65 — $ 391
Почему люди не рождаются с черными глазами?	03.12.2020	309,564	1,579	14,468	315	$ 116 — $ 696
Пожалуйста, ни при каких обстоятельствах не смотрите это видео	29. 11.2020	244,541	2,467	25,178	641	$ 91 — $ 550
Не давите эту букашку, если встретите ее!	27.11.2020	193,007	1,208	15,030	255	$ 72 — $ 434
Поставьте стакан с водой под кровать и увидите, что будет	20.11.2020	655,446	2,108	22,324	1,197	$ 245 — $ 1.47K

AdMe total video views count stats

AdMe total subscribers count stats

Check out the Youtube video stats of AdMe. I found it at youtubers.me/adme-ru Check out the Youtube video stats of AdMe. I found it at youtubers.me/adme-ru

Кексайганида машҳурликка эришган Голливуд актёрлари ёшлигида қандай кўринишда бўлган? (фото) — Daryo Yangiliklari

Шоу-бизнес

Бугун, 12:30

592

Турли сабабларга кўра биз баъзи машҳурларни ёшлигида умуман эслай олмаймиз.

Кўпинча бу улар ўз карьераларини жуда кеч бошлаганлиги ёки ёшлигида машҳурликка эришгани билан боғлиқ. AdMe нашри дунё бўйлаб машҳурликка эришган актёрларнинг ёшлигидаги архив суратларини тақдим этди.

Хю Лори

Хю Лори актёрлик фаолиятини талабалик йилларида бошлаган. У ватани Британияда “Қора қўзиқорин” (1983—1989 йилларда тақдим этилган) комедик сериалида суратга тушди, аммо “Доктор Ҳаус” телесериалида шифокор ролини ижро этганидан кейин дунё бўйлаб машҳурликка эришди. Бу пайтда актёр 40 ёшдан ошган эди.

Фото: AdMe

Эмма Томпсон

Эмма Томпсоннинг ҳар қандай образга айланиш қобилияти ҳайратланарли: у “Гарри Поттер”даги Сивилла Трелони, “Қаттиққўл энага” фильмида бош қаҳрамон ва “Круэлла” фильмидаги баронесса фон Хелман ролларини гавдалантирган. Актриса ўз фаолиятини саҳнада ва Британия телевидениесида бошлаган, шунинг учун дунё томошабинлари унинг ёшлигини деярли эслай олмайди.

Фото: AdMe

Рейф Файнс

“Гарри Поттер” фильмида Волдеморт ролини ижро этган актёр ўз фаолиятини театрда бошлаган ва кино оламидаги дебютини 1992 йилда “Момақалдироқли йўл”  фильмида қилган. Актёр ушбу кинокартинада Хитклифф ролини ўйнаган. Орадан бир йил ўтгач, “Шиндлер рўйхати” фильмининг премьераси бўлиб ўтди, шундан сўнг актёр жаҳон миқёсидаги юлдузга айланди. Қизиғи шундаки, ўша пайтда у 30 ёшдан ошган эди.

Фото: AdMe

Голди Хоун

Голди Хоуннинг карьераси “Кактус гули” (1969 йилда суратга олинган) комедиясидаги Тони Симмонс ролини ижро этиши билан сезиларли даражада юқорилади ва актриса ушбу роли учун “Оскар”ни қўлга киритди. У 1990 йиллардан кейин 4 йил давомида экранларда кўриниш бермади, бироқ кейин яна кино оламига қайтди ва машҳур лойиҳаларда суратга тушди.

Фото: AdMe

Харрисон Форд

Харрисон Форд учун машҳурлик сари йўл тиканли эди. Унинг баъзи эпизодик роллари ҳатто титрлар қаторига тушмади ва бир продюсер ҳатто ундан яхши актёр чиқмаслигини айтди. Оқибатда ёш Форд авваллари уни жуда ўзига жалб қилган касбидан кўнгли қолади ва дурадгор бўлишга қарор қилади. Бироқ тақдир уни Жорж Лукасга олиб келди, бунинг натижасида Харрисон “Юлдузлар жанги” фильмидаги Хан Соло ролини ижро этди. Фильм чиққанида у 35 ёшда бўлган.

Фото: AdMe

Глория Стюарт

Кўплаб томошабинлар Глория Стюартнинг “Титаник” фильмидаги кекса Роуз ролини эслайди. Ўша пайтда актриса 87 ёшда бўлган. Бироқ Глория 1930 йилларда Голливуд юлдузи бўлганини кам инсон билади. У “Эски қоронғи уй” (1932 йил) ва “Кўринмас инсон” (1933 йилда) каби фильмларда суратга тушган.

1945 йилда Стюарт актрисаликни тарк этишга ва рассом бўлишга қарор қилди, 1970 йилларда яна экранларга қайтди. Актриса “Титаник” фильмида рол ижро этгунига қадар бир нечта кинокартиналарда эпизодик ролларни ўйнади.

Фото: AdMe

 Анжелика Хюстон

Анжелика Хюстоннинг экрандаги дебюти ўсмирлик даврида бўлган, аммо у орадан кўп ўтмай моделлик соҳаси уни кўпроқ жалб қилишини тушунди. Актриса 1980 йилларнинг бошларида, тахминан 30 ёшида, актёрлик карьерасига қайтди ва фильмларда эпизодик ролларни ижро эта бошлади. Анжелика 1991 йилда “Аддамлар оиласи” фильмида энг машҳур қаҳрамонлардан бири — Мортиша Аддамс образини гавдалантирди ва шундан кейин унинг номи ушбу фильм қаҳрамони билан эсланадиган бўлди.

Фото: AdMe

Жейсон Момоа

Жейсон Момоани дўконда ишлаётган пайтда кўриб қолишди ва “Malibu қутқарувчилари” фильмидан рол таклиф қилишди. Бироқ, ҳақиқий машҳурлик унга орадан 10 йил ўтгач, “Тахтлар ўйини” телесериалида Дрого ролини ўйнаганидан кейин келди.

Фото: AdMe

Шон Коннери

Шон Коннерининг машҳурлик сари йўли узоқ ва машаққатли бўлди. У шоу-бизнесдаги фаолиятини Қироллик театрида уста сифатида бошлаган. Кейинчалик у қўшимча ролларни ола бошлади. Актёр  пул топишнинг қўшимча усулларини излади, шу жумладан энага сифатида ишлашга мажбур бўлди. Ҳақиқий машҳурлик унга 30 ёшдан ошганида, махфий агент Жеймс Бонд ҳақидаги биринчи бешта фильмда иштирок этганидан кейин келди.

Фото: AdMe

Ҳелен Миррен

Ҳелен Миррен қироличаларнинг ролини ижро этганидан кейин машҳур бўлди. У иккита Елизавета ва император Кетрин II ролини ижро этган дунёдаги ягона актриса ҳисобланади. Унинг ташқи кўриниши бундай қаҳрамонлар учун жуда мос келади.

Актриса ёшлигида қандай кўринишга эга бўлганини кўпчилик эслай олади. У кинодаги карьерасини 20 ёшида бошлаган.

Фото: AdMe

Жессика Честейн

Жессика Честейннинг профессионал саҳнадаги дебюти 1998 йилда Шекспир асари асосида саҳналаштирилган спектаклда Жулетта ролини ўйнаганида бўлди. У узоқ вақт давомида театрда ишлаган ва телесериалларда рол ўйнаган. Актриса биринчи бош ролини 2008 йилда “Жолин” фильмида олди. Жессиканинг ҳақиқий ютуғи 2011 йилда олтита фильмда, жумладан, “Ёрдам” ва “Ҳаёт дарахти”да суратга тушганида юз берди. Ўша йили актриса 34 ёшга тўлди.

Фото: AdMe

Айрис Апфел

Америкалик коллексионер ва дизайнер Айрис Апфел ҳозирда 101 ёшда. Унинг ёшлигида қандай кўринишга эга бўлганини ҳеч ким эслай олмайди, чунки машҳурлик унга анча кейинроқ келди. У 2019 йилда, 97 ёшида, моделлик карьерасини IMG билан имзолаган.

Фото: AdMe Биз Telegram’да

Асосий янгиликлар

“Реал” бош мураббийи Карло Анчелотти солиқларни тўлашдан бош тортганликда айбланмоқда 

Бугун, 11:26

Маҳаллий

Миллий гвардия ва ички ишлар органларига экологик ҳуқуқбузарлик содир этганларни жавобгарликка тортиш ваколати берилди

Бугун, 11:26

DMPK и ADME-Tox — Evotec

Услуги по обнаружению лекарственных средств Идентификация и проверка цели Идентификация попадания Управление образцами Химия ДМПК и ADME-Tox Комплексное открытие лекарств Услуги DMPC и ADME-Tox Фармакокинетика in vivo и поддержка ФК/ФД Ранняя лекарственная форма Исследовательская информатика и открытие лекарств in silico Протеомика и метаболомика Биореагенты Биология in vitro Услуги по исследованию ИПСК in vitro Фармакология in vivo Биомаркеры Открытие антител

 

DMPK (метаболизм лекарств и фармакокинетика) и ADME-Tox (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность)

Успешное открытие лекарств требует глубокого понимания биологического контекста в сочетании со знанием и опытом в области свойств, необходимых для обеспечения безопасности , эффективные препараты; ДМПК продолжает оставаться ключевым игроком в этом успехе, поскольку основные источники истощения — клиническая эффективность и безопасность — четко связаны с воздействием на ключевые ткани, как на цели, так и не на нее.

Evotec и ее дочерняя компания Cyprotex, находящаяся в полной собственности, предлагают обширный и гибкий диапазон исследований in vitro и in vivo DMPK/ADME, разработанных для охвата большинства видов деятельности на этапах от получения потенциальных клиентов и оптимизации потенциальных клиентов до кандидата выбор. Мы также предлагаем профилирование метаболитов in vitro , структурное исследование и исследования DDI (лекарственное взаимодействие) для заявок в IND и NDA во время проектов доклинической разработки и клинической стадии.

Существует понимание того, что ранняя оценка токсикологии в проекте снижает риск неудачи на поздней стадии. Как следствие, соответствующие человеческие клеточные модели внедряются в разработку лекарств для удовлетворения этой потребности. Cyprotex является лидером науки в этой области и обладает значительным опытом в области новейших технологий, таких как HCS, MEA и трехмерные клеточные модели.

Доступ к научным знаниям и процессам можно получить за плату за услуги или в рамках частично или полностью интегрированных программ. Поддержка DMPK и ADME-Tox будет предоставляться нашим партнерам различными способами, адаптированными к их конкретным требованиям проекта.

Вас также может заинтересовать

Синтез, масштабирование и разработка синтетического маршрута

Интегрированное открытие лекарств

Через Evotec наши партнеры получают доступ к опыту в широком диапазоне терапевтических областей. Наши полностью интегрированные программы поиска лекарственных средств позволяют беспрепятственно совмещать DMPK/ADME с химическими, фармакологическими и токсикологическими испытаниями, чтобы сократить время цикла и улучшить процесс принятия решений. Сочетание портфолио рутинных in vitro и гибкость для удовлетворения требований своих партнеров с помощью индивидуальных решений позволяют Evotec предлагать действительно индивидуальные, дифференцированные услуги.

С помощью проверенных, рентабельных и высокоавтоматизированных процессов наша команда опытных ученых DMPK предоставляет высококачественные данные и работает с вами над пониманием и интерпретацией данных. Оценка фармакокинетических параметров, дозы и экспозиции человека обеспечивает современную основу для многопараметрической оптимизации.

Evotec также предлагает автоматизированные анализы со средней и высокой производительностью, позволяющие анализировать несколько сотен соединений в неделю на основе широкого набора анализов DMPK. Индивидуальные пакеты предназначены для решения конкретной проблемы, связанной с соединением или, чаще, с серией соединений.

Услуги DMPK и ADME-Tox

Компания Cyprotex была приобретена Evotec в декабре 2016 года с целью расширения спектра возможностей ADME-Tox. Cyprotex предлагает широкий спектр услуг от раннего обнаружения до тестирования на более поздних стадиях разработки.

Качество и эффективность достигаются за счет использования современного оборудования и автоматизированных процессов

ПредыдущийСледующийПоказать в полноэкранном режиме

Возможности в ADME-Tox и DMPK

Физико-химическое профилирование

In vitro метаболизм

In vitro проницаемость и транспортеры

Связывание с белками

Биоанализ и фармакокинетика

In vitro токсикология

Растворимость в воде

Фенотипирование реакций CYP и не-CYP

Проницаемость Caco-2

Связывание тканей головного мозга , печень, почки и ЦНС )

pKa, LogP и LogD

Ингибирование CYP и ингибирование не-CYP

PAMPA

Связывание с белками плазмы и связывание с цельной кровью

Фармакокинетические (ФК) услуги

2D- и 3D-модели на основе клеток

Индукция цитохрома P450

Проницаемость MDR1-MDCK и проницаемость MDCK

Отношение крови к плазме

Экспертиза специалиста (HCS, MEA, проточная цитометрия)

90 002 Активация ядерных рецепторов PXR и AhR

Ингибирование P-gp и BCRP

Механистическая токсичность (включая генотоксичность, фосфолипидоз, стеатоз, митохондриальную токсичность, фототоксичность)

Зависимое от времени ингибирование

Идентификация субстрата P-gp и BCRP

Metabolic stability (hepatocytes, microsomes, S9, plasma)

SLC transporter substrate identification (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP)

Профилирование и идентификация метаболитов

Ингибирование транспортера SLC (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PE ПТ2, НТКП)

Поглощение печенью

Ингибирование BSEP

Микросомальное связывание

Физико-химическое профилирование	Растворимость в воде
Метаболизм in vitro	Фенотипирование реакций CYP и не-CYP
In vitro проницаемость и транспортеры	Caco-2 проходимость
Связывание с белками	Связывание ткани головного мозга
Биоанализ и фармакокинетика	Разработка передовых биоаналитических методов, передача методов и квалификация методов
In vitro токсикология	Модели органоспецифической токсичности (сердце, печень, почки и ЦНС)
Физико-химическое профилирование	pKa, LogP и LogD
Метаболизм in vitro	Ингибирование CYP и ингибирование не-CYP
In vitro проницаемость и транспортеры	ПАМПА
Связывание с белками	Связывание с белками плазмы и связывание с цельной кровью
Биоанализ и фармакокинетика	Услуги по фармакокинетике (ПК)
In vitro токсикология	2D и 3D модели на основе ячеек
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Цитохром Р450 индукционный
In vitro проницаемость и транспортеры	Проницаемость MDR1-MDCK и проницаемость MDCK
Связывание с белками	Соотношение крови и плазмы
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология	Специализированная экспертиза (HCS, MEA, проточная цитометрия)
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Активация ядерных рецепторов PXR и AhR
In vitro проницаемость и транспортеры	Ингибирование P-gp и BCRP
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология	Механистическая токсичность (включая генотоксичность, фосфолипидоз, стеатоз, митохондриальную токсичность, фототоксичность)
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Зависимое от времени торможение
In vitro проницаемость и транспортеры	Идентификация субстрата P-gp и BCRP
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Метаболическая стабильность (гепатоциты, микросомы, S9, плазма)
In vitro проницаемость и транспортеры	Идентификация субстрата транспортера SLC (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP)
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Профилирование и идентификация метаболитов
In vitro проницаемость и транспортеры	Ингибирование транспортера SLC (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1A2, OATP2B1, OAT2, OAT4, OCTN2, PEPT1, PEPT2, NTCP)
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Поглощение печенью
In vitro проницаемость и транспортеры	Ингибирование BSEP
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология
Физико-химическое профилирование
Метаболизм in vitro	Микросомальное связывание
In vitro проницаемость и транспортеры
Связывание с белками
Биоанализ и фармакокинетика
In vitro токсикология

Вас также может заинтересовать

Наши услуги ADME-Tox через Cyprotex

Поддержка фармакокинетики и фармакокинетики In vivo и ФК/ФД0011 in vitro

— in vivo экстраполяции и понимание процессов ADME у доклинических видов, которые могут обеспечить уверенность в переносе на человека и/или выявить основные риски. Являясь частью интегрированной платформы Evotec для разработки лекарств, фармакологические исследования in vivo также дополнительно поддерживаются DMPK и гистологией.

Возможности включают: 

• Различные пути введения: внутривенный (включая инфузию), per os (перорально), внутрибрюшинный, подкожный, внутримозговой и внутримышечный
• Кассета ПК для скрининга до 5 соединений одновременно
• Различные пути взятия проб: катетеризация яремной вены, пункция сердца, микропроба из хвостовой вены, ретроорбитальная

Для анализа проб доступен ряд чувствительных методов

ПредыдущийСледующийПоказать в полноэкранном режиме

• Различные матрицы: кровь, плазма, спинномозговая жидкость, ткани, желчь, моча и фекалии
• Данные проанализированы с помощью последней версии Phoenix ^® Программное обеспечение WinNonlin ^® , использующее строгие критерии приемки
• Оценка твердого состояния, скрининг солей и улучшенная рецептура проблемных соединений
• Разработка и применение биомаркеров в рамках проектов
• Поддержка дизайна фармакодинамических исследований и исследований эффективности

Взаимосвязь между профилями концентрация-время и время отклика варьируется в зависимости от различных целей и положения цели в биологическом пути. Группа обеспечивает анализ и интерпретацию фармакокинетических/фармакодинамических (PKPD) взаимосвязей в поддержку исследований PD и/или эффективности.

Мы предоставляем симуляции на основе ранних данных ФК, чтобы помочь в разработке исследования и поддержке переноса на человека. Ранние оценки клинической дозы и связанного с ней воздействия можно изучить путем тщательной оценки взаимосвязи между реакцией, концентрацией и временем.

Анализ биомаркеров также можно провести в Evotec, так как это может значительно улучшить процесс; интеграция такой информации в статические или идеально динамические (физиологически обоснованные фармакокинетические; PBPK) модели составляют основу для открытия лекарств и оценки риска безопасности.

Вас также может заинтересовать

Фармакология in vivo

РАННЯЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОДДЕРЖКИ IN VIVO PK, ЭФФЕКТИВНОСТИ И РАННЕЙ ТОКСИКАЦИИ

Evotec предлагает широкий спектр рецептур и стратегий доставки лекарственных средств для снижения воздействия лекарств, цель которых состоит в том, чтобы предоставить наиболее подходящее средство для проведения in vivo исследований на животных . Поддерживая как пероральный, так и парентеральный пути введения (в/в, подкожно, внутрибрюшинно), наша скрининговая платформа предлагает нашим клиентам быстрый оборот и специальный подход к составлению рецептуры для максимизации потенциального воздействия с использованием оптимизированного количества соединения.

Имея в прошлом более 250 эффективных составов для поддержки многочисленных исследовательских программ, наша опытная команда может порекомендовать оптимальные носители, выбранные с учетом их способности преодолевать потенциальные проблемы с растворимостью и переносимостью, наблюдаемые в доклинических исследованиях in vivo , и в соответствии с объемом дозирования и частотой введения.

Платформа ранних лекарственных препаратов Evotec включает следующие подходы к составлению рецептур (отдельно или в комбинации):

• Скрининг твердых форм, таких как солевые, сокристаллические, полиморфные, аморфные твердые дисперсии, с помощью специализированной роботизированной 96-луночной платформы
• Суспензия: стандартная, микронизированная, нанонизированная

Evotec обеспечивает раннюю поддержку разработки лекарственных препаратов для

in vivo Фармакокинетика, ранние исследования эффективности и токсичности Показать в полноэкранном режиме

• Растворы: водные с регулировкой pH или без нее, сорастворители, поверхностно-активные вещества, системы на основе липидов, инкапсуляция (комбинированные или нет)
• Комбинация различных подходов (пружина-парашют, комплексообразователь и т. д.)

Связано с:

• Модели растворения/повторного осаждения in vitro на животных, внедренные для определения приоритетности вариантов рецептуры
• Подробный протокол приготовления состава и все аналитические элементы для характеристики с данными о стабильности, охватывающими как минимум продолжительность исследования in vivo (дозировка API с помощью ВЭЖХ, химическая и физическая стабильность, распределение частиц по размерам и определение кристаллической фазы XRPD твердого вещества в подвеска)

Эвотек

Business Development

T +44.(0)1235.86 15 61 F +44.(0)1235.86 31 39 [email protected] Свяжитесь с нашими экспертами визитная карточка

TOP

Фармакология ADME — открытие лекарств

Оценка свойств соединений в отношении всасывания, распределения, метаболизма и выделения (i n vitro Фармакология ADME) является важным компонентом, поддерживающим разработку соединений в рамках открытия и разработки.

Свойства фармакологии ADME

Абсорбция

Анализы проницаемости

Проницаемость лекарственных средств является важным компонентом оральной абсорбции лекарственных препаратов. Проницаемость лекарственного средства через мембрану зависит от пассивной проницаемости, а также от восприимчивости лекарственного средства к оттоку или поглощению белками-переносчиками лекарственного средства. В Sygnature доступен ряд тестов для изучения проницаемости: 9 0003

• ПАМПА
• Како-2
• MDCK [дикий тип, трансфицированный MDR1 (P-gp) и BCRP]

Распределение

Связывание белка

Несколько in vitro доступны для связывания связывания плазменного белка (PPB), связывание ткани мозга и разделение плазмы крови (BPP). Существует возможность адаптации протоколов в соответствии с конкретными требованиями заказчика.

Связывание с белками плазмы

Лекарства могут связываться с широким спектром белков плазмы, включая α-гликопротеин и альбумин, и степень связывания может влиять на фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата. Только свободное лекарство в плазме доступно для пассивной диффузии во внесосудистые или тканевые участки, где оно доступно для оказания фармакологического воздействия на мишень.

Ведущим подходом к оценке связывания с белками плазмы является анализ с использованием устройства для быстрого равновесного диализа (RED). В этой системе влияние неспецифического связывания сведено к минимуму по сравнению с другими методами, такими как ультрафильтрация и ГТ-диализ, которые относительно медленно достигают равновесия. Анализ связывания белков плазмы от Sygnature использует RED для измерения процента связывания тестируемого соединения с белками плазмы у человека и доклинических видов.

Связывание тканей головного мозга

Состав мозга сильно отличается от плазмы. В плазме в два раза больше белков, чем в мозге, а в мозге в 20 раз больше липидов, чем в плазме. Именно несвязанные концентрации в головном мозге определяют занятость рецепторов и, следовательно, взаимодействие с мишенью, и для соединения без активного транспорта это должно равняться несвязанной концентрации в плазме в стационарном состоянии.

Анализ связывания тканей головного мозга компании Sygnature использует RED для измерения процента связывания тестируемого соединения с тканью головного мозга. Связывание ткани мозга не зависит от вида, и поэтому связывание ткани мозга крысы можно использовать для связывания других видов и штаммов при открытии лекарств.

Разделение плазмы крови

Знание разделения плазмы крови (BPP) соединений позволяет сделать рациональный выбор подходящей биологической жидкости, будь то цельная кровь, плазма или сыворотка, для биоанализа проб in vivo PK или для правильного масштабирования in vitro  данные о допуске к in vivo .

Анализ разделения плазмы крови Sygnature предлагает специфический и надежный анализ для измерения этих параметров у различных видов с использованием свежей крови человека и доклинических видов.

Метаболизм

Метаболическая стабильность

Метаболизм малых молекул происходит в основном через семейство ферментов цитохрома P450 (CYP), расположенных в печеночном эндоплазматическом ретикулуме, но также может происходить через ферменты, не относящиеся к CYP, включая эстеразы и глюкуронозил фазы II. — и сульфотрансферазы, например.

• Стабильность плазмы
• Стабильность крови
• Метаболическая стабильность в микросомах печени
• Метаболическая стабильность в гепатоцитах

Метаболическая стабильность в тканях кишечника/легких

Помимо печени, метаболизм может также происходить в других тканях, включая желудочно-кишечный тракт, легкие, кожу и слизистую оболочку носа, что влияет на всасывание.

• Метаболизм при первом прохождении, который включает как кишечный, так и печеночный метаболизм после перорального приема соединения, может влиять на пероральную биодоступность. Если предполагаемым путем является вдыхание, существенную роль может играть метаболизм в легких. Анализ Sygnature на метаболическую стабильность кишечника или метаболическую стабильность легких использует субклеточные фракции, такие как микросомы человека и всех доклинических видов, для оценки кишечного метаболизма.

Анализы взаимодействия с лекарственными средствами

Ингибирование CYP450

Потенциальные лекарственные взаимодействия между метаболизирующими ферментами и исследуемыми препаратами обычно оцениваются в процессе оптимизации.

• Ингибирование цитохрома P450
• Зависимое от времени ингибирование цитохрома Р450

Вклад специфического метаболизирующего фермента в клиренс исследуемого препарата считается значительным, если этот фермент отвечает за > 25% элиминации препарата. Рекомендуется проводить исследования фенотипирования и индукционные тесты CYP во время отбора кандидатов или ранее, если есть подозрения на определенную ответственность, для расследования вредных взаимодействий.

• Фенотипирование реакции
• Цитохром P450 Индукция

Индукция CYP

Индукция цитохрома P450 (CYP) препаратом может значительно ускорить метаболизм совместно принимаемого наркотика, вызывая серьезные лекарственные взаимодействия.

На сегодняшний день была описана индукция CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. В то время как индукция CYP1A2 включает арильный углеводородный рецептор (AhR), а индукция CYP2B6 опосредована конститутивным андростановым рецептором (CAR), изоформы CYP2C и CYP3A4 совместно индуцируются через рецептор прегнана X (PXR). Поэтому в текущих рекомендациях FDA предлагается исследовать индукцию CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Традиционно индукция CYP измерялась путем оценки активности фермента в гепатоцитах человека. Для учета межиндивидуальной вариабельности необходимо было использовать препараты гепатоцитов не менее чем от трех доноров.

HepaRG представляет собой иммортализованную линию клеток печени человека, высоко оцененную учеными за ее гепатоцитоподобный фенотип, т.е. его экспрессия ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, переносчиков лекарств и факторов транскрипции.

Таким образом, HepaRG представляет собой превосходную, высоковоспроизводимую и экономичную систему для изучения индукции CYP во время разработки лекарств или на ранних этапах разработки лекарств.

Определение уровней мРНК с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR) оказалось более эффективным, чем определение активности фермента, поскольку последнее могло привести к ложноотрицательным результатам, когда индукция CYP маскировалась одновременным ингибированием.